Új lehetőségek a fájdalom csillapítás területén a carprofen segítségével

Monográfia (Pfizer Animal Health)

 

Történelmi áttekintés

Az elmúlt 10 évben az új nem-szteroid gyulladásgátlók (Non Steroid Antiphlogistic Drug = NSAID) száma egyre emelkedő tendenciát mutat. Az orvosok által alkalmazott gyógykezelésben e csoport tagjai élenjáróak. Az állatgyógyászatban a NSAID gyógyszerek alkalmazásának leggyakoribb területe a degeneratív izületi megbetegedések gyógykezelése. Kutyák esetében ezek az elváltozások gyakran genetikai okokra, tenyésztési problémákra (csípőizületi diszplázia, osteochondrosis), vagy az izület traumás sérülésére vezethetőek vissza.

A NSAID gyógyszerek jelenős részének a hosszú biológiai felezési idő és alacsony anyagcsereráta miatt rendkívül szűk a terápiás spektruma (1,2,3). Ezenkívül a klasszikus nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel kapcsolatosan az irodalomban számos mellékhatásról olvashatunk (gasztrointesztinális vérzés, gyomorfekély, véralvadási zavarok, vesekárosodás, peritonitis) (4-9).

Az utóbbi években kifejlesztett új, nem-szteroid gyulladásgátlók elődeiknél már kevésbé toxikusak és kevesebb mellékhatással rendelkeznek. A ma rendelkezésre álló NSAID készítmények hatékonyságukat figyelembe véve nem egyformák. A régi első, második és harmadik generációs készítmények alapján történt csoportosításukat célszerű volt megváltoztatni, így ma tipikus és atipikus hatású nem-szteroid gyulladásgátlókra osztjuk őket (1o). Miután a NSAID készítmények száma egyre csak növekszik, igen fontos, hogy jobban megismerjük a közöttük lévő különbségeket. A nem-szteroid gyulladásgátlók hatásmechanizmusa eltérő, amely egyetlen molekula, a ciklooxigenáz gátlásának a különbözőségén alapul. Ez az eltérés az alkalmazott terápiás dózis függvényében a mellékhatások kialakulásában is különbséget eredményez. Ezért a megfelelő terápia alkalmazásánál a helyes gyógyszer kiválasztásához a gyógyszer hatásmechanizmusának ismerete elengedhetetlen.

 

 

A FÁJDALOM KEZELÉSÉNEK JELENTŐSÉGE

 

Az elmúlt évtizedben a fájdalom kezelése egyre inkább hangsúlyosabb kérdéssé vált az állatgyógyászatban. Az állatorvosok és állattartók egyre nagyobb hangsúlyt fektetnek betegeik heveny vagy idült fájdalmának a kezelésére. A fájdalom kezelése nem csak egy magasabb minőségű terápiát jelent, hanem fontos eszköze a beteg gondozásának.

A heveny fájdalom biztonságos és hatékony kezelésére különböző terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre. A krónikus gyulladás és fájdalom hosszantartó gyógykezelésének mindezidáig behatároltak voltak a lehetőségei. Hiszen a hosszantartó gyógykezelés során az alkalmazott gyógyszer a következő tulajdonságokkal kell, hogy rendelkezzen:

¨ könnyen alkalmazható legyen,

¨ adagolását az állatartó könnyen elvégezhesse,

¨ ne legyenek mellékhatásai,

¨ legfontosabb:hosszú távon is hatékony és megbízható legyen.

 

 

 

 

A prosztaglandin szerepe a fájdalommal járó és gyulladásos folyamatoknál

A prosztaglandin egy telítetlen zsírsav, amely a telítetlen C-20 zsírsavmolekulából és arachidonsavból képződik (11). Jelentősége főképpen azon hatásán alapul, hogy lokálisan képződő igen rövid felezési idejű hormon. A prosztaglandinok szintézisét és kiszabadulását különböző fiziológiás ingerek (peptidhormonok, angiotenzin II, vazopresszin, katekolamin), valamint mechanikus trauma egyaránt befolyásolják. A biológiai hatásuk igen sokféle: könnyű izomkontrakció, vasodilatáció, vérlemez aggregáció és dizaggregáció, a gyomor- és bélcsatorna kiválasztásnak irányítása, a központi idegrendszer izgatása és depresszálása és ezenkívül a gyulladásos folyamatok transzmittere (12). A prosztaglandinok (különösen a PGE2 és PGI2 ugyancsak jelentős szerepet játszanak a gyulladásos fájdalom perifériás közvetítésében. Szenzibilálják az afferens idegvégződések receptorait a bradykinin és hisztaminok hatása iránt, amelyek a gyulladásos folyamatoknál szabadulnak fel.

A prosztaglandinok éppen ezért rendkívül fontos szerepet játszanak a központi idegrendszer fájdalomközvetítésében. A fájdalom ingere a prosztaglandin segítségével a gerincvelőn át az idegi központba közvetítődik. Ez a jelenség lép fel például a nagyon erős posztoperatív, valamint a hosszantartó és krónikus fájdalomnál. Igy azok a gyógyszerek, amelyek meggátolják a prosztaglandinok képződését, mind a periférián, mind a központi idegrendszerben fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki (13,14).

 

 

A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek hatása a prosztaglandin szintézisére

Ahogy Vane 1971-ben először leírta, hosszú ideig azt gondoltuk, hogy a NSAID szerek kizárólag a prosztaglandin szintézisét korlátozzák (15). Továbbá feltételeztük, hogy a NSAID szerek okozta mellékhatásokért a különféle fiziológiailag előforduló prosztaglandinok egyidejű gátlása felelős. A NSAID szerek hatásmechanizmusa még mind a mai napig nem teljesen tisztázott. A prosztaglandin szintézis gátlása a ciklooxigenáz enzimen keresztül csak részben magyarázza a gyulladás gátlását, a fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását. A NSAID szerek gyulladásgátló és ulcerogén hatását vizsgálva 1991-ben fedezték fel, hogy a ciklooxigenáz enzimnek két izoformája fordul elő, a ciklooxigenáz-1 (COX-1) és ciklooxigenáz-2 (COX-2) (33).

 

 

Mi a különbség a COX-1 és COX-2 , azaz a jó és rossz enzim között

 

Úgy vélik, hogy a ciklooxigenáz-1 (COX-1) olyan autoregulációs folyamatok részese, mint pl. a gastrointesztinális nyálkahártya védelme, a vese vérkeringésének fenntartása és a véralvadás szabályozása (16). Ez az enzim magasabb koncentrációban a vesetubulusokban, az erek endothel sejtjeiben, a thrombocitákban és a gyomornyálkahártyában található. Azt is feltételezik, hogy a COX-1 fiziológiásan valamennyi szövetben előfordul. A COX-1 katalizálja a PGI2, PGE2 és thromboxan-A2 képződését, amelyek valamennyien a mindenkori szövetben fejtik ki védőfunkciójukat. Amennyiben a COX-1 izoenzim aktivitásában gátolt, kialakulnak a NSAID szerek esetében jól ismert mellékhatások.

Ezzel ellentétben a ciklooxigenáz -2 (COX-2) olyan izoformája az enzimnek, amely csak gyulladásos folyamatok esetében képződik. Fiziológiás körülmények között csak igen kis koncentrációban található meg intracellulárisan, azonban gyulladás során koncentrációja megsokszorozódik.

 

 

A COX-1 és COX-2 felfedezését követően a tudomány és a kutatások eredményeiből arra lehetett következtetni, hogy olyan NSAID származék kifejlesztése szükséges, amely rendkívül szelektíven gátolja a COX-2 izoenzim termelését és egyidőben érintetlenül hagyja a COX-1 izoenzimet. Bebizonyosodott, hogy már kismértékű változás egy nem-szteroid gyulladásgátló molekulájában szignifikánsan változtatja a COX-2/COX-1 iránti szelektivitást (17). Számos új molekula fejlesztése és tesztelése kezdődött el a humán medicina területén, amelyek 1000x nagyobb aktivitást mutattak a COX-2-vel szemben. Az újonnan kifejlesztett készítményeknek kevesebb lett a toxikus hatása a gastrointesztinális nyálkahártyára és vesére, jóllehet ezek a kutatások elsősorban in vitro kísérleteket jelentenek (18).

 

 

Egy molekula biztonságossága és hatékonysága

 

A gyakran feltüntetett COX-2/COX-1 arány csak szűk felvilágosítást nyújt egy termék biztonságosságáról és a gyógyszer hatékonyságáról. Ha az arány 1, ez azt jelenti, hogy a gyógyszer fokozott aktivitású a COX-2 irányában, azaz igen kis koncentrációja szükséges ahhoz, hogy gátolja a COX-2-t és ne gátolja a COX-1-et. Egy alacsony COX-1/COX-2 arány egy erősebb COX-1 enzim gátlást eredményez, amely fokozza a mellékhatások kialakulását.

Az abszolut gátlóérték (IC50 µmol/l az a hatóanyag mennyiség, amely 50%-ban gátolja a kérdéses enzimet. A carprofen mind a COX-1, mind a COX-2 irányában magas IC50 értékkel rendelkezik, ami azt jelenti, hogy terápiás dózisban a COX-1 izoenzim aktivitását a carprofen alig gátolja, ezért ritkán és alig jelentkezik mellékhatás.

 

 

Relatív COX-2 és COX-1 aktivitás (IC50) különféle NSAID szereknél

NSAID COX-2 : COX-1

carprofen 1

ibuprofen 15

indometacin 60

acetilszalicilsav 166

 

A carprofen tulajdonságai

 

A Rimadyl hatóanyaga a carprofen, amely a NSAID szerek arilpropionsav csoportjába tartozik, akárcsak az ibuprofen, ketoprofen, naproxen és fenoprofen. A carprofen fehér, kristályos anyag, etanolban oldódik, 25 oC-on a víz nem oldja. A carprofen nem narkotikus és nem-szteroid készítmény, amely kiváló fájdalomcsillapító, gyulladásellenes és lázcsillapító hatású. A gyulladáscsökkentő hatása hasonló az indometacinéhoz (amely a NSAID szerek hatásának kipróbálásánál laboratóriumi állatokban standardként szerepel) és hatékonyabb, mint az acetilszalicilsav (19).

Bár a carprofen gyulladásgátló hatása igen hasonló az indometacinéhoz, a thrombocita aggregáció gátlása és a gastrointestinális fekélyek képződésének kiváltása 10-25x kevesebb, mint az indometaciné (20). A carprofen hatékonysága más NSAID készítményekkel összehasonlítva a következő (19,21-24):

 

Carprofen » Indometacin, Piroxicam, Diclofenac > Phenilbutazon > Ibuprofen > Acetilszalicilsav

 

 

A carprofen farmakokinetikája és farmakodinamikája

 

A carprofen orális alkalmazását követően rendkívül hamar és több mint 90 %-ban felszívódik. A carprofen kémiailag egy gyenge sav, ezért a kutya gyomrában a hatóanyag nem bomlik el, és könnyen átpasszálódik a gyomor- és bélcsatorna lipidmembránján. A maximális vérplazma koncentrációt kutyában 1.5 és 25 mg/ttkg orális alkalmazását követően 1 és 3 óra között éri el. A carprofen átlagos felezési ideje körülbelül 8 óra (4.5 és 9.8 óra között) 1 - 35 mg/ttkg perorális alkalmazását követően. A carprofen több mint 99 %-ban a vérfehérjékhez kötődik és csak igen kis mennyisége fordul elő a szervezetben szabadon.

A gyengén savi tulajdonsága és a plazmafehérjéhez magas arányban történő kötődése elősegíti, hogy kis dózisban alkalmazva is feldúsuljon a gyulladásos területen. A gyulladás területéről kiválasztódása lassú, ezért ott magasabb a koncentrációja, mint a vérplazmában. A carprofen biotranszformációja kutyában a májban történik, majd 70-80%-ban a bélsárral és 10-20%-ban a vizelettel ürül. A carprofen enterohepatikus körforgását is megfigyelték (31).

 

 

A carprofen hatásmechanizmusa

 

A carprofen teljes hatásmechanizmusa, éppúgy, mint a többi NSAID esetében még nem teljesen ismert. A prosztaglandin szintézis gátlása a ciklooxigenáz enzimen keresztül csak részben magyarázza a carprofen kiválló gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását (20,25,26).

 

 

 

¨ A carprofen gátolja a foszfolipáz-A2 enzimet, amely felelős a sejtmembrán foszfolipidjeiből az arachidonsav felszabadulásáért. Ez a blokád azt eredményezi, hogy kevesebb a rendelkezésre álló arachidonsav mint szubsztrát, a ciklooxigenáz képződéshez. Ezáltal a prosztaglandin szintézis redukálódik, amely következménye a gyulladás gátlása.

¨ A carprofen in vitro gátolja a heveny és idült gyulladásos folyamatok során a prosztaglandin direkt képződését.

¨ A carprofen szabályozza a humorális és celluláris immunreakciókat. Igy például gátolja a mononukleáris sejtekben az IgM-reumafaktor termelődését és ezáltal csökkenti a reumatoid gyulladást .

¨ A carprofen megakadályozza a fehérvérsejtek bevándorlását a gyulladásos szövetekbe. Ez tovább csökkenti a gyulladás folyamatát.

¨ A carprofen in vitro gátolja az oszteoklaszt-aktivizáló faktor termelődését a fehérvérsejtekből. Az oszteoklaszt-aktiváló faktor a prosztaglandin PGE1 és PGE2- vel együtt játszik szerepet a csontreszorpciós folyamatokban, amely gyakran kialakul a gyulladásos folyamatok eredményeképpen.

¨ A carprofen in vitro szabályozza a kutya chondrocitáinak metabolizmusát. Szignifikánsan stimulálja a glikozaminoglikán szintézisét, ezáltal pozitív hatást gyakorol a csontmátrix képződésére.

A CARPROFEN biztonságosságának vizsgálata

 

Akut toxicitás

 

A vizsgálat során a kutyákat carprofennel (Rimadyl) perorálisan naponta egyszer kezelték, az alkalmazott dózis 5, 10, 20, 40 és 80 mg/ttkg volt (31). Az első dózist a kutyák egyszerre kapták meg. A következő nap megkapták a magasabb dózist, majd a többit öt egymást követő nap a 80 mg/ttkg eléréséig. Két nap múlva valamennyi kutyának beadtak 160 mg/ttkg -t. A kísérlet alatt vizsgálták az állatok klinikai és vérparamétereit, majd elvégezték a kórboncolást és kórszövettani vizsgálatokat.

 

Eredmények: A vizsgált paraméterek kismértékben tértek el a normál értékektől. A legmagasabb dózis alkalmazásakor néhány esetben a vékonybél nyálkahártyáján eróziókat észleltek.

 

Krónikus toxicitás

 

36 hím és 36 nőstény kutyát négy csoportba osztottak. Az első csoport placebót, a második 2 mg, a harmadik 7 mg, a negyedik csoport 25 mg/ttkg Rimadylt kapott 26 és 52 hétig. A kisérlet időszaka alatt klinikai, neurológiai és szemészeti, valamint a vérparaméterekre irányuló vizsgálatokat végeztek, majd a kisérleti időszak végén elvégezték a kórboncolást és a kórszövettani vizsgálatokat (31).

 

Eredmények: A carprofen nem befolyásolta negatívan a testtömeget, a táplálék felvételét és a vizsgált paraméterek egyikében sem észleltek kóros elváltozást. Egy kutyánál a 25 mg-os csoportból az L-aminotranszferáz (ALT) enyhe emelkedését észlelték. Az egyéves kisérlet időszaka alatt ritkán tapasztaltak hasmenést, vagy hányást. Néhány kutyánál enyhe bőrelváltozást (kipirulás, kiütés) figyeltek meg, amelyet nem specifikus dermatitisként diagnosztizáltak.

A kórbonctani és kórszövettani vizsgálatok során nem tapasztaltak különbséget a placebót és a carprofent kapott állatok között.

 

 

 

Rövid időtartamú etetés

 

Összesen 297 kutyát vizsgáltak különböző kísérletekben (29,30,31).Mellékhatásként hányást 4%-ban, hasmenést 4%-ban, az étvágy csökkenését vagy megemelkedését 3%-ban tapasztalták.

 

 

Hosszú időtartamú etetés

 

Összesen 244 kutyát etettek 5 éven keresztül Rimadyllal (31). A mellékhatásokat, mint hányás, letargia, mérsékelt vagy fokozott étvágy, hasmenés a vizsgált állatok 1.3%-ában állapítottak meg.

 

 

Ulcerogén hatás vizsgálata

 

A nem-szteroid készítményeknél egy igen fontos mérőszám a fekélyt okozó és a gyulladásgátló dózis közötti arány. Ez Rimadyl esetében 32:1.

 

Ez azt jelenti, hogy a carprofen gyulladásgátló dózisnak 32 szeresét alkalmazva okozhat fekélyt.

Az ulcerogén hatásokat összehasonlítva a carprofen, indometacin és acetilszalicilsav esetében 1:16:35 (8). Tehát a gyomorfekély képzésének a lehetősége acetilszalicilsavnál 35x, indometacinnál 16x magasabb, mint a carprofen esetében (25).

 

 

 

A carprofen hatékonyságának tanulmányozása

 

I. Az Amerikai Egyesült Államokban a Floridai egyetemen és 9 kisállatklinikán kettős vakpróbás kísérleteket végeztek (30). A kísérlet célja az volt, hogy megállapítsák a Rimadyl biztonságosságát és hatékonyságát osteoarthritisben beteg kutyák 14 napos kezelési időszaka alatt.

 

Az elvégzett vizsgálatok eredményei

 

209 különböző fajtájú, korú (1-20 éves) és testtömegű (15.9-61.7 kg), egy vagy kétoldali sántaságú, klinikailag és röntgenológiailag osteoarthritises betegeket vizsgáltak.

 

 

Klinikai diagnózis

 

 

Az elülső keresztezőszalag szakadása

Korral járó, degeneratív csípőarthrózis

Fragmentált Processus coroneideus
Osteochondrosis dissecans
Trauma
Krónikus patella luxáció
Izolált Processus anconaeus
Discus spondylosis
Csípőizületi displasia
Könyökizületi displasia

 

 

Az érintett izületek és az esetek száma

 

 

váll

4

könyök

14

csigolyák közötti

23

csípő

162

térd

11

csánk

1

más

1

sokizületi

9

nem speifikus

2

 

 

 

§ 97 kutya 4.0 mg/ttkg carprofent kapott 14 napon át

 

§ 112 kutya placebót kapott

 

 

A kísérlet eredményeit mind a tulajdonosok, mind az állatorvosok értékelték. Az állatorvosok szerint a kezelt állatok 80.4%-a, a tulajdonosok szerint 79,4%-a javult.

 

A carprofen hatékonysága

 

Az állatorvosok és a tulajdonosok bírálata alapján a Rimadyl a kezelt állatokban a kontroll állatokhoz képest lényeges és szignifikáns javulást okozott. A Rimadyl biztonságosan adható, mellékhatás ritkán és nem szignifikánsan fordult elő pl. ALT-emelkedés, hányás, csökkent étvágy, hasmenés.

 

 

II. További vizsgálatokat végeztek el 5 amerikai egyetemen (Davis, Illionis, Georgia, Whasington, Purdue), ahol a vizsgálatba vont kutyák közül 36 Rimadylt, 34 pedig placebót kapott 14 napon át.

 

A klinikai diagnózis

 

 

Az elülső keresztezőszalag szakadása
Fragmentált processus coroneideus
Osteochondrosis dissecans
Trauma
Csípőizületi displasia
Könyökizületi displasia

 

 

Az érintett izület és az esetek száma

 

 

váll

könyök

csípő

térd

4

27

16

20

csánk

2

sokizületi

9

   

 

 

Eredmények: a Rimadyllal kezelt állatok jelentős javulást mutattak, csak olyan mellékhatásokat tapasztaltak,ami a kontroll csoportban is előfordult, azaz a Rimadyltól függetlenül.

 

A carprofen hosszantartó alkalmazása

 

A vizsgálatban 48 állatorvos Amerika 11 városában vett részt (31). A kipróbálásba belevont állatokat 4.0 mg/ttkg Rimadylt kaptak naponta perorálisan. A kezeléseket legalább két hónapig folytatták. A tulajdonosokat kéthetente berendelték és a mellékhatásokról kérdezték.

 

 

Eredmények:

A kezelés időtartama 2 hét és 5 év között változott, az állatok fajtája, neme és kora különböző volt. Az állatok a kezelést igen jól tolerálták, és állapotukban jelentős javulás állt be, azaz csökkent vagy elmúlt a sántaság, az izület mozgékonyabb lett, megszűnt a fájdalom, az érintett végtag kinyújthatósága nőtt.

 

Mellékhatások:

Az 5 éves kezelési időtartam alatt mellékhatást 1.3%-ban figyeltek meg, amely a leggyakrabban hányás, hasmenés, váltakozó étvágy, letargia, székrekedés, megváltozott viselkedés volt.

 

Összefoglalás

 

A carprofen (Rimadyl) egy új atipikusan ható nem-szteroid gyulladásgátló készítmény, amely a kutyák heveny és idült, fájdalmas mozgásszervi megbetegedéseinek gyógykezelését teszi lehetővé pl. osteoarthritis. A Rimadyl hatékonysága nem magyarázható csupán a ciklooxigenáz aktivitásának befolyásolásával. Többek között gátolja a foszfolipáz -A2 enzimet, megakadályozza a prosztaglandin közvetlen felszabadulását és csökkenti az IgM reumafaktor termelődését. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a Rimadyl stimulálja a porcokban a glikozaminoglikán-szintetáz képződését és egyidőben gátolja az osteklast aktivizáló faktor keletkezését.

Az a tény, hogy csak kis mértékben gátolja a jó ciklooxigenáz-1 (COX-1) enzimet, a Rimadylt az egyik leghatékonyabb és legbiztonságosabb nem-szteroid gyulladásgátló készítménnyé teszi az állatorvosi gyakorlatban.

A biztonságosságát mutatja az a kísérlet, amelyben 52 hétig a terápiás dózis 6-szorosát is probléma nélkül jól tolerálták, A toxicitási vizsgálatokban a terápiás dózis 36-szorosa sem okozott elváltozásokat.

A Rimadyl a kettős vakpróbás klinikai kísérletekben bebizonyította, hogy kiváló hatékonyságú a kutyák osteoarthritisének kezelésére. A kezelést végző állatorvosok a klinikai eseteik több mint 80 %-ánál a javult és lényegesen javult véleményt írták. A nagyszámú kísérletek során minimális volt a mellékhatások előfordulása. A Rimadyl a hosszantartó terápiás kezelés során igen jó eredményeket mutatott. Naponta alkalmazva és 5 évig etetve mindössze 1.3 %-ban jegyeztek fel mellékhatást. 1997 januárjától az USA-ban már 1 millió kutyát kezeltek sikeresen Rimadyllal. Az állatorvosok 0.17 %-ban észleltek mellékhatásokat (31).

A cikkhez tartozó irodalomjegyzéket bármikor szívesen rendelkezésre tudjuk bocsájtani.